参比制剂推荐策略的现状和问题

从参比制剂的推荐角度，化药仿制药整体上可以分为可推荐参比制剂、无法推荐参比制剂两大类。

参比制剂是指用于仿制药开发的对照药品，是仿制药研发过程中的一个关键因素，通常作为被仿制的对象，一般采用境内外首个获批上市且具有完整和充分安全性、有效性数据的原研药品或在美国、日本或欧盟等批准上市并获得参比制剂地位的国际公认同种药品。至2022年5月25日，国家药品监督管理局已累计发布化学仿制药参比制剂目录54批，共5045个品种规格，已累计公示未通过专家审议的参比制剂品种规格594条（含二次审议53条），共涉541个品种规格。

对于可推荐参比制剂的仿制药，注册路径较为明确，需要与参比制剂进行质量和疗效的一致性比对（药学研究和生物等效性研究）。对于无法推荐参比制剂的仿制药，如果为临床价值明确的，整体思路是通过质量提升的方式进行评价；如果为临床价值不明确的，一般建议慎重开发，如需开发，应按新药开展必要的探索性和验证性临床研究。

对于“临床价值明确、无法推荐参比制剂”的化学药品，如何围绕质量提升开展评价，是仿制药一致性评价整体工作中问题最多、情况最复杂的一项工作。这类药品往往上市年份比较久远、上市情况复杂，审评逻辑、技术要求不明确，管理难度较大。针对该问题，近两年国家药监局出台多个政策文件的征求意见稿，包括《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》（征求意见稿）[1]、《第一批拟不推荐参比制剂化药品种药学研究技术要求》（征求意见稿）[2]，2022年2月发布《药品注册受理审查指南（试行）（征求意见稿）》[3]删去了“临床价值明确，无法推荐参比制剂”目录的相关要求。

根据上述征求意见稿，临床价值明确、无法推荐参比制剂的化学药仿制，无需开展生物等效性研究即可提交上市申请，故业内关注度很高。但是，该类药品的注册申报路径不明确，相关工作程序和技术要求等政策尚未正式出台，已受理品种审评审批工作停滞不前，完成开发拟申报的该类仿制药品不予受理。政策法规的不明确，与业内亟需该类产品注册申报的需求，存在较大的不平衡性。

参比制剂推荐的动态和多元化管理考量

2017年1月，FDA发布“Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions”（ANDA申报的参照药品）的新指南草案[4]中，在RLD基础上引入了RS的概念。RLD是指“作为ANDA申报中参照的FDA指定的已批准药物”；RS是指为“寻求ANDA的批准必须在所需的体内生物等效性研究中使用的对照药品”。FDA对参比制剂的动态化管理和多元化管理，对国内参比制剂的管理具有很好的借鉴意义。

FDA对参比制剂进行动态管理，基于各种法规因素和商业因素进行调整。杨东升等[5]以美国橙皮书的盐酸替扎尼定片4mg（商品名：Zanaflex）的持证商变更为例，详细解析了该变更在FDA的监管状态。国内尝试建立有效制剂，药审中心也发布了《已发布化学仿制药参比制剂调整程序》（征求意见稿）[6]，借鉴FDA监管经验，推进参比制剂动态管理，有利于一致性评价工作稳步开展。

FDA的橙皮书中，RLD首选原研药，即以505（b）（1）途径批准的有完整安全有效性数据的创新药。但某些情况下，为了提高药品可及性，FDA也会根据需要指定505（b）（2）改良新药为新增RLD。如果因RLD撤市停售，仿制药无法获得原研药品进行生物等效性研究， FDA将选择一个之前参照RLD获批的仿制药作为RS，一般为市场销量最大的仿制药。目前，国内部分仿制药品种因参比制剂不明确无法开发上市，改良新药首家获批后具有潜在的政策垄断性，这些情况可能会影响用药可及性，也可能因市场竞争不充分造成药价偏高，FDA将部分改良药或仿制药列为参比制剂的多元化管理，可对解决该问题提供一些思路。

无法推荐参比制剂的仿制药管理思路探讨

对于临床价值明确、无法推荐参比制剂的化学仿制药，相当一部分是OTC产品，国外OTC的监管经验对梳理该类产品的注册路径有所帮助。FDA实行“OTC专论”管理，专论中的品种经FDA认定是安全有效的产品（Generally Recognized as Safe and Effective and Not Misbranded），并具有明确的说明书、标签和检验标准。OTC专论中的药品，可以直接申请NDC登记，无需开展临床或者BE试验，不经审批即可按OTC上市销售。日本的OTC采用许可标准制度，类似于美国专论，许可标准具体包括活性成分的种类、剂型、用法用量、配方规则、适应症等，对于已建立许可标准的产品授权地方行政机构审评审批[7]。

目前，国内“临床价值明确、无法推荐参比制剂”化学仿制药，可考虑类似的专论目录管理，但照搬登记备案或者基于标准的审评未必适用，应探索适合国情的管理思路。

首先，对于“无法推荐参比制剂”的条件，建议按照不属于原研产品和国际公认产品界定，而原研产品和国家公认产品的界定已较为明确。对于“临床价值明确”的条件，建议按照临床用药相关指南推荐、不良反应监测情况等方面提出要求。根据以上两个方面的要求，可探索建立“临床价值明确，无法推荐参比制剂”品种的遴选原则，企业据此提交推荐申请，监管部门进行审查，并通过征求意见、专家讨论等最终确定品种目录。

其次，对于收载入上述目录的品种，需通过药学研究进行质量提升，所以药学研究技术要求的把控较为重要。但如果制定个药指南，存在没有个药指南就无法受理和无法受理不宜于制定个药指南的矛盾。所以，建议按照剂型制定该类品种的药学研究技术要求，遵循仿制药一般性技术要求，如中国药典、ICH、国内相关技术要求等，制定各剂型质量提升的处方工艺、质量研究、稳定性等技术要求。目前，口服固体制剂和注射剂的一致性评价工作已开展，《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》[8]已出台，这三个剂型的相关药学技术要求较为完善，可梳理形成相关要求，稳步推进不同剂型的药学研究技术要求。

化药仿制药开发工作是一项系统工程，需要稳步推进相关工作。参比制剂的动态和多元的管理思路，有助于增加参比制剂的可及性；无法推荐参比制剂的品种，建议开拓思路，建章立制，尽快出台相关工作程序、技术要求，加快审评审批进程。希望本文的思路和建议，能够推动无法推荐参比制剂的仿制药注册路径落地，打破部分仿制药的行业垄断，降低支付价格，提高用药的便捷性，从而进一步推动医药产业的发展，不断满足患者的用药需求。