客观缓解率85.7%，颅内客观缓解率87.5%，新一代ROS1抑制剂丁二酸复瑞替尼（SAF-189s）II期试验结果重磅发布

2022-12-07
来源：复星医药

c-ros原癌基因1受体酪氨酸激酶（ROS1）是非小细胞肺癌的主要驱动基因之一，约占非小细胞肺癌人群的1%~2%[1]。目前，国内针对ROS1阳性的非小细胞肺癌，特别是具有脑转移的ROS1阳性的非小细胞肺癌，靶向治疗方案的临床选择仍然相对较为局限。


丁二酸复瑞替尼（SAF-189s）是由上海复星医药成员企业江苏万邦开发的新一代ALK和ROS1抑制剂，主要针对ALK或ROS1阳性的非小细胞肺癌。在今年12月2-4日新加坡举办的ESMO ASIA会议上，以poster的形式发布了SAF-189s的1/2期试验结果，其针对ROS1阳性、未经ROS1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者ORR高达85.7%，颅内ORR高达87.5%，展现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。



研究背景


肺癌是我国发病率和死亡率高居第一位的恶性肿瘤，每年新发病例超过87万，死亡病例超过76万，严重危害我国人民健康[2]。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最主要的病理亚型，占比达80%-85%，ROS1阳性的非小细胞肺癌约占1-2%，这部分患者在诊断时有36%就已经出现了脑转移[3]。

目前，ROS1阳性患者的标准治疗包括使用ROS1的酪氨酸激酶抑制剂如克唑替尼和恩曲替尼。克唑替尼治疗ROS1初治非小细胞肺癌客观缓解率（ORR）为72%，中位治疗响应时间（mDoR）为17.6月，恩曲替尼的ORR为77%， mDoR为24.6月[4,5]。由于克唑替尼透过血脑屏障能力差，脑转移在克唑替尼进展的患者中较为常见；恩曲替尼颅内缓解率为80%（n=25）[6]，但总体来说，可以有效治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌并针对颅内转移的治疗手段仍然有限。

SAF-189s是新一代ALK和ROS1抑制剂，因其出色的药代动力学（PK）特性，具有较强的血脑屏障透过能力。2022年ASCO大会上公布了SAF-189s 1/2期临床研究中的ALK阳性部分患者的试验结果，结果表明SAF-189s具有良好的抗肿瘤活性且耐受性良好[7]。本次ESMO ASIA大会公布的是SAF-189s在ROS1阳性NSCLC中的2期研究结果。

研究设计




2a期

研究纳入既往未接受过系统治疗或接受过一线ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性局部晚期和/或转移性IIIB~IV期非小细胞肺癌受试者，口服SAF-189s 80mg、120mg、160mg 或 210mg每日一次，21天为1周期。主要目的是根据药物安全监测委员会对临床安全性、有效性和药代动力学数据的评审，确定SAF -189s的2b期推荐剂量（RP2D）。


2b期

纳入确诊的、既往未接受过系统治疗或只接受过1线非ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性局部晚期和/或转移性IIIB~IV期非小细胞肺癌受试者，全部接受160 mg QD剂量的SAF -189s治疗；主要终点：独立评审委员会评估的ORR；次要终点：研究者评估的ORR，PFS，CBR，DoR和安全性等。


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图1 研究设计

研究结果


有效性

2a期共纳入48例患者，其中17例患者未接受过ROS1抑制剂治疗，25例患者既往接受过克唑替尼治疗，其余接受过其他ROS1抑制剂治疗。

研究结果表明，总人群的ORR为56.3%，DCR为81.3%，mDoR为15.2月（中位随访时间9.7月），mPFS为8.3月（中位随访时间11.0月）。

未接受过ROS1抑制剂治疗的人群中，ORR和DCR均为94.1%，mDoR为15.2月，mPFS为16.5月；

既往接受克唑替尼治疗后耐药的患者中，ORR为40.0%，DCR为72.0%，mDoR为7.0月，mPFS为5.5月。

2b期研究纳入56例患者，均为未经ROS1抑制剂治疗的患者，ORR为85.7%，DCR为96.4%，mDoR（中位随访时间5.6月）和mPFS（中位随访时间6.9月）均未达到。

在基线无脑转移和有脑转移患者中，肿瘤应答相似。在8例具有可测量病灶的脑转移患者中，CNS-ORR为87.5% （95% CI, 47.4-99.7）, CNS-DCR 为100% （95% CI, 63.1-100）, 中位CNS-DOR 未达到。
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图2 有效性终点


安全性

2a期的45例（93.8%）患者，2b期的52例（92.9%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs）;发生≥3级TRAEs的患者分别有14例（29.2%）和12例（21.4%）。

由于治疗后出现的不良事件（TRAEs）导致剂量降低的发生率分别为2a期的7例（14.6%）和2b期的8例（14.3%），其中最常见的为高血糖（分别为12.5%和7.1%）由于治疗后出现的不良反应（TEAEs）导致停药的发生率在2a和2b期分别为1例（2.1%，死亡）和1例（1.8%，蛋白尿）。

高血糖是两组中最常见的任意级别TRAEs（2a期52.1%，2b期39.3%）和≥3级TRAEs（分别为16.7%和7.1%）。对症治疗后高血糖患者血糖控制良好。两个队列中均无TRAEs导致的死亡。
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图3 在2a期（N = 48）或2b期（N = 56）的ROS1+ NSCLC患者中，超过10%的全级别和≥3级TRAEs

研究结论


不论是否发生脑转移，SAF-189s在未接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

SAF-189s在既往接受克唑替尼治疗后耐药的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中也展现出良好的抗肿瘤活性，其进一步的疗效正在2b期的另一个队列中进行评估。
SAF-189s的不良事件整体可控，≥3级的TRAEs比较少见。

ESMO ASIA #392P： A Phase 1/2 Study of SAF-189s in Patients with Advanced ROS1-Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer
参考文献
  1. Gou LY, et al. Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People's Republic of China. Lung Cancer （Auckl）. 2014, 5:1-9
  2. Xia CF et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J （Engl） 2022, 135（5）:584-590.
  3. Tejas Patil et al. The Incidence of Brain Metastases in Stage IV ROS1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer and Rate of Central Nervous System Progression on Crizotinib. J Thorac Oncol 2018, 13（11）:1717-1726
  4. Alice T Shaw et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014, 371（21）:1963-71.
  5. Alexander Drilon et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 2020, 21（2）:261-270.
  6. Alexander Drilon et al. Long-Term Efficacy and Safety of Entrectinib in ROS1 Fusion-Positive NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022, 3（6）:100332.
  7. Jin-Ji Yang et al. SAF-189s in advanced, ALK-positive, non–small cell lung cancer: Results from a first-in-human phase 1/2, multicenter study. Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl （June 01, 2022） 9076-9076.


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